Die genaue Ursache der Alzheimer-Krankheit ist auch heute noch unklar bzw. vieles, was dazu in den letzten 30 Jahren erarbeitet wurde und klar zu sein scheint, ist nach wie vor umstritten. Der Fokus auf Amyloid-Beta als zentraler Auslöser der Krankheit hat das Forschungsfeld seit den 1990er-Jahren dominiert und nach Meinung vieler dadurch auch erheblich behindert. Trotz vielfältiger Beteuerungen, auch alternative und Amyloid-unabhängige Krankheitswege in Betracht zu ziehen und offener zu sein, ist die Unterstützung von Anti-Amyloid-Therapieansätzen im Feld sowie in der pharmazeutischen Industrie nach wie vor sehr hoch. Dies ist überraschend angesichts der jahrzehntelangen Frustration, die durch gescheiterte klinische Anti-Amyloid-Studien verursacht wurde. Auch die neueren klinischen Daten rund um die Anti-Amyloid-Antikörper Lecanemab sowie Donenamab, die beide mitterweile durch die FDA in den USA als Alzheimer-Therapie zugelassen wurden und im klinischen Alltag eingesetzt werden können (in Europa durch die EMA Lecanemab mit großen Einschränkungen zugelassen; Donanemab ebenfalls mittlerweile zugelassen in Europa), überzeugen mit Blick auf deren klinische Effekte nicht. Die experimentelle Modellierung einer komplexen altersbedingten Gehirnerkrankung des Menschen, wie der Alzheimer-Krankheit, ist äußerst schwierig und alle bisherigen Ansätze, insbesondere die häufig verwendeten transgenen Mäuse („Alzheimer-Mäuse“), konnten nur einzelne Aspekte der krankheitsassoziierten Biochemie nachahmen aber selbstverständlich nie das komplexe Gesamtbild dieser Krankheit des Menschen widerspiegeln. Neue Ansätze auf der Basis von Patientenzellen sind neuerdings in der Lage, auch altersspezifische individuelle molekulare (epigenetische) Fußabdrücke abzubilden und haben u. a. gezeigt, dass sich interessanterweise verschiedene pathogenetische Veränderungen der Neurodegeneration mit denen bei Krebs überschneiden. Auch liefern mit der Evolution verbundene molekulare Veränderungen starke Unterstützung für die Definition dieser komplexen Gehirnerkrankung als das Ergebnis spätentwickelter Gehirnveränderungen sowie der erhöhten Lebenserwartung des Menschen. Das evolutionäre Konzept der antagonistischen Pleiotropie kann auf Alzheimer, und hier insbesondere auf die Ablagerung von Amyloid, angewendet werden; diese spezielle Gehirnerkrankung, der Verlust unserrs Gedächtnisses, unsere Vulnerabilität dafür, könnte der Preis für das Erlangen höherer Gehirnfunktionen bei einem längeren Leben des Menschen sein. Das am Ende des Kapitels vorgestellte Adaptive-Matrix-Modell (AMM) ist ein neuer Versuch, Neurodegeneration, die zu Demenz führt, als multifaktorielles, multigenetisches und multikausales Syndrom des Alters abzubilden. Dabei steht im Mittelpunkt, dass jeder einzelne Fall sehr individuell ist und fast schon als eine eigene Entität angesehen werden kann. Nach dem AMM passt sich das Gehirn in den langen asymptomatischen Phasen bis zu einer möglichen Neurodegeneration später im Leben ständig an Herausforderungen an. Es widersteht degenerativen Prozessen über seine intrinsische Resilienz und Anpassungsfähigkeit; das individuelle Risikogen-Profil -so der Vorschlag des AMM- setzt dabei die Grenzen dieser individuellen Adaptabilität des Gehirns und bestimmt den individuellen Krankheitsbeginn. Leider wird eine gründliche Diskussion zu Alzheimer als komplexe multifaktorielle Hirnerkrankung durch die Aufregung um die klinischen Effekte der Anti-Amyloid-Ansätze mit Lecanemab/Donanemab erneut erschwert. Statt die Chance eines grundlegenden Paradigmenwechsels endlich zu ergreifen, scheint das Alzheimer-Feld mehr und mehr auseinanderzudriften und über den anhaltenden Streit um die klinische Effektivität, Bedeutung, und Sicherheit der Antikörper-Therapie und damit auch um die Rolle des Amyloids das eigentliche Ziel, die Aufklärung der Demenz-Ursachen sowie die Erarbeitung neuer Optionen der Prävention und Therapie, aus den Augen zu verlieren (*Max Planck zitiert in Sturmberg 2019a, b).