Seit der Einführung der Amyloid-Kaskaden-Hypothese im Jahr 1992 wurde eine Reihe neuer und alternativer Ansätze zur Erklärung der Alzheimer-Pathogenese vorgestellt. Daten zu mehreren Risikofaktoren und Risikogenen, die individuell die Krankheit beeinflussen, das lange asymptomatische Zeitfenster, die Tatsache, dass sich altersbedingte Veränderungen und Begleiterkrankungen mit der Krankheit überschneiden, sowie die beobachteten Co-Pathologien als der Regelfall bei der Neurodegeneration und vieles mehr, machen ein Szenario sehr unwahrscheinlich, dass Alzheimer durch nur eine Ursache und einen einfachen linearen Prozess ausgelöst wird. Die Biologie rund um das Apolipoprotein E sowie Veränderungen im endosomal-lysosomalen Abbauprozess gewinnen im Kontext der Alzheimer-Pathogenese in den letzten Jahren besonders an Bedeutung; beide Forschungsrichtungen waren bereits vor vielen Jahren eingeführt worden und erleben jetzt ein fulminates Revival. Das Gen, das für Apolipoprotein E kodiert, wurde bereits vor 30 Jahren als Alzheimer-Risikogen definiert; das Vorhandensein der APOE4-Allelvariante erhöht die Krankheitswahrscheinlichkeit erheblich. Nach seiner Entdeckung, also zu einer Zeit, als fast alle Aufmerksamkeit dem Amyloid sowie der Amyloid-Kaskaden-Hypothese galt, wurde dieser APOE-Alzheimer-Link jedoch nicht angemessen verfolgt. Die bedeutende Rolle von APOE als Lipidtransporter und Lipidverteiler für das Gehirn wurde in den letzten Jahren immer deutlicher; die Fülle der neuen Daten dazu ist unglaublich, und eine exklusive APOE-getriebene Krankheitskaskade wurde vorgeschlagen. Alzheimer, abhängig von der individuellen Risikogen-Ausstattung, als eine höchst individuelle Krankheit verstanden werden, jeder Fall beginnt anders und kann einen anderen Verlauf haben, bevor sich fast alle Fälle in der Endstrecke der Erkrankung dann mehr und mehr annähern. Daher kann die Alzheimer-Krankheit aus meiner Sicht nur mit Forschungsansätzen der individualisierten und personalisierten Medizin verstanden und zukünftig richtig behandelt bzw. ihr vorgebeugt werden. Natürlich können bestimmte Krankheitskategorien auf der Grundlage von hochpenetranten Risikogenen, wie etwa dem APOE-Status, definiert werden. Das probabilistische Modell schlägt genau solche an APOE-Isoformen orientierte Krankheitskategorien vor und sieht vor allem auch eine größere Rolle von stochastischen (also zufälligen) Faktoren bei der Pathogenese. Und auch die Befunde über eine entscheidende Rolle einer Fehlfunktion der Nervenzell-Lysosomen (des endosomal-lysosomalen Abbauweges) bei der Alzheimer-Krankheit stellen die Amyloid-Kaskade ziemlich auf den Kopf und propagiert im Grunde einen komplett neuen möglichen Mechanismus der Neurodegeneration. Lysosomale Fehlfunktionen, die etwa mit dem Alterungsprozess einhergehen, führen letztendlich zu einer Überlastung des autophagisch-lysosomalen Protein-Abbaus; neue Daten, die dem Amyloid-Beta nur eine sekundäre oder beiläufige Rolle zuweisen, haben das Potenzial, das Feld fundamental zu erschüttern.