Mutationen in den Genen für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP), Presenilin 1 (PSEN1) und Presenilin 2 (PSEN2) sind beim Menschen äußerst selten und definieren die Gruppe der genetischen familiären Alzheimer-Fälle. Die Mutationen werden dominant vererbt, also mit voller genetischer Penetranz, und sind bereits in jungen Jahren einsetzende Krankheitsformen. Unabhängig von diesen ‚Alzheimer-Genen‘ wurde bereits 1993 das Apolipoprotein E (APOE) Gen als Alzheimer-Risikogen, ebenfalls mit hoher Penetranz, entdeckt. Das APOE ist entscheidend für den Fettstoffwechsel im Gehirn und bestimmte allelische Varianten diese Gens erhöhen das Risiko für Alzheimer um das bis zu 20-fache. APOE ist somit ein prominenter genetischer Prädispositionsfaktor (ein Risiko) für Alzheimer, im Gegensatz zu den dominant vererbten Genen APP, PSEN1 und PSEN2. Mit der Entwicklung neuer experimenteller Methoden haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) dutzende zusätzlicher Alzheimer-Prädispositions- und Risikogene mit variabler Penetranz aufgedeckt. Diese können mit Blick auf ihre biologische Rolle weitgehend in drei Kategorien eingeteilt werden: (1) Lipid- und Cholesterinstoffwechsel und -Homöostase, (2) Endozytose, vesikelvermittelter Transport (intrazelluläres Trafficking) und (3) Immunantwort. Die Ergebnisse der zahlreichen GWAS haben eine viel breitere genetische Basis geschaffen, die individuell auf die Pathogenese des altersassoziierten sporadischen Alzheimer einwirkt. Eines der prominentesten neueren Risikogene, ist das Gen, das für ein Protein namens TREM2 (‚Triggering receptor expressed on myeloid cells 2‘) kodiert, einem Transmembranrezeptor auf Mikrogliazellen. In der Folge erlebte das Thema ‚Mikrogliazellen‘, zentraler zellulärer Teil des angeborenen Immunsystems des Gehirns und bereits vor Jahrzehnten als mit der Alzheimer-Histopathologie assoziiert dargestellt, ein starkes Revival. Heute werden inflammatorische und immunologische Prozesse als wesentlich für das Fortschreiten der Neurodegeneration eingeordnet. In einer wesentlichen Weiterentwicklung des pathogenetischen Konzepts zur Alzheimer-Krankheit wurde 2016 das ‚Zellphasenmodell‘ vorgestellt, das die bisher sehr stark fast ausschließlich auf Nervenzellen konzentrierte Sicht hin zu einer verstärkten Berücksichtigung der vielfältigen Interaktionen unterschiedlicher Zelltypen im Gehirn (Neuronen, Mikroglia, Astroglia, Oligendrozyten und Endothelzellen) verlagerte. Zusätzlich zu den GWAS-Studien hat dieses Phasen-Modell die pathogenetische Perspektive somit weiter geöffnet. Und eine weitere Entwicklung wird die wichtig werden: Technologien der künstlichen Intelligenz (KI) werden die Alzheimer-Forschung, vor allem in diagnostischer Hinsicht, in der Zukunft wesentlich vorantreiben. KI wird nicht nur für die pathologische Bildauswertung eingesetzt, sondern auch um größere Datensätze aus OMICs-Ansätzen und GWAS zu verbinden und ein integriertes Bild der Krankheit zu erstellen.

Jenseits von APP, PSEN1, PSEN2 und APOE – was lehrt uns das Genom noch?

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发表日期：

2026年

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Christian Behl

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Mutationen in den Genen für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP), Presenilin 1 (PSEN1) und Presenilin 2 (PSEN2) sind beim Menschen äußerst selten und definieren die Gruppe der genetischen familiären Alzheimer-Fälle. Die Mutationen werden dominant vererbt, also mit voller genetischer Penetranz, und sind bereits in jungen Jahren einsetzende Krankheitsformen. Unabhängig von diesen ‚Alzheimer-Genen‘ wurde bereits 1993 das Apolipoprotein E (APOE) Gen als Alzheimer-Risikogen, ebenfalls mit hoher Penetranz, entdeckt. Das APOE ist entscheidend für den Fettstoffwechsel im Gehirn und bestimmte allelische Varianten diese Gens erhöhen das Risiko für Alzheimer um das bis zu 20-fache. APOE ist somit ein prominenter genetischer Prädispositionsfaktor (ein Risiko) für Alzheimer, im Gegensatz zu den dominant vererbten Genen APP, PSEN1 und PSEN2. Mit der Entwicklung neuer experimenteller Methoden haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) dutzende zusätzlicher Alzheimer-Prädispositions- und Risikogene mit variabler Penetranz aufgedeckt. Diese können mit Blick auf ihre biologische Rolle weitgehend in drei Kategorien eingeteilt werden: (1) Lipid- und Cholesterinstoffwechsel und -Homöostase, (2) Endozytose, vesikelvermittelter Transport (intrazelluläres Trafficking) und (3) Immunantwort. Die Ergebnisse der zahlreichen GWAS haben eine viel breitere genetische Basis geschaffen, die individuell auf die Pathogenese des altersassoziierten sporadischen Alzheimer einwirkt. Eines der prominentesten neueren Risikogene, ist das Gen, das für ein Protein namens TREM2 (‚Triggering receptor expressed on myeloid cells 2‘) kodiert, einem Transmembranrezeptor auf Mikrogliazellen. In der Folge erlebte das Thema ‚Mikrogliazellen‘, zentraler zellulärer Teil des angeborenen Immunsystems des Gehirns und bereits vor Jahrzehnten als mit der Alzheimer-Histopathologie assoziiert dargestellt, ein starkes Revival. Heute werden inflammatorische und immunologische Prozesse als wesentlich für das Fortschreiten der Neurodegeneration eingeordnet. In einer wesentlichen Weiterentwicklung des pathogenetischen Konzepts zur Alzheimer-Krankheit wurde 2016 das ‚Zellphasenmodell‘ vorgestellt, das die bisher sehr stark fast ausschließlich auf Nervenzellen konzentrierte Sicht hin zu einer verstärkten Berücksichtigung der vielfältigen Interaktionen unterschiedlicher Zelltypen im Gehirn (Neuronen, Mikroglia, Astroglia, Oligendrozyten und Endothelzellen) verlagerte. Zusätzlich zu den GWAS-Studien hat dieses Phasen-Modell die pathogenetische Perspektive somit weiter geöffnet. Und eine weitere Entwicklung wird die wichtig werden: Technologien der künstlichen Intelligenz (KI) werden die Alzheimer-Forschung, vor allem in diagnostischer Hinsicht, in der Zukunft wesentlich vorantreiben. KI wird nicht nur für die pathologische Bildauswertung eingesetzt, sondern auch um größere Datensätze aus OMICs-Ansätzen und GWAS zu verbinden und ein integriertes Bild der Krankheit zu erstellen.