Krebsepigenetik

Epigenetische Mechanismen etablieren zellspezifische Genexpressionsmuster, die stabil über Zellteilungen hinweg übertragen werden. Epigenetische Veränderungen in Tumorzellen spiegeln deren veränderten Differenzierungszustand wider und tragen dazu bei. Sie entstehen durch Epimutationen, sekundär zu veränderten Aktivitäten von Krebssignalwegen, oder durch Mutationen in epigenetischen Regulatoren. Dieses Kapitel bietet einen Überblick über epigenetische Mechanismen in der normalen Zelldifferenzierung und ihre Aberrationen in Krebserkrankungen. DNA-Methylierungsveränderungen in Krebs umfassen lokalisierte Hypermethylierung an CpG-Inseln, die mit Genrepression assoziiert ist, und globale Hypomethylierung über das gesamte Genom hinweg. DNA-Methylierung interagiert mit anderen epigenetischen Mechanismen, um aktive und inaktive Chromatinzustände zu etablieren. Histon-Acetylierung und -Deacetylierung werden jeweils durch Histon-Acetyltransferasen und Histon-Deacetylasen katalysiert, um die Genexpression zu regulieren. Polycomb und „Trithorax-ähnliche“ Komplexe regulieren E mbryonalentwicklung und Zelldifferenzierung durch Modifikation von Histonen an Enhancern und Genpromotoren. Zellspezifische Enhancer-Aktivitätsmuster sind entscheidend für die Differenzierung und werden durch Netzwerke von DNA-bindenden Transkriptionsfaktoren in Zusammenarbeit mit Chromatin-modifizierenden und Chromatin-remodellierenden epigenetischen Regulatoren etabliert. Viele Krebsarten weisen Mutationen in Genen auf, die epigenetische Regulatoren kodieren, einschließlich DNA- und Histon-Methyltransferasen, Histon-Demethylasen, Histon-Acetyltransferasen und Chromatin-Remodellierern. Spezifische epigenetische Mechanismen sind an der X-Chromosomen-Inaktivierung in weiblichen Zellen und an der genomischen Prägung beteiligt. Aberrante genomische Prägung trägt zu pädiatrischen Tumoren bei, aber auch zu Karzinomen bei Erwachsenen. Spezielle epigenetische Zustände kennzeichnen Stammzellen. Krebszellen können einige ihrer Eigenschaften, insbesondere die Fähigkeit zur weitgehend unbegrenzten Selbsterneuerung, durch epigenetische oder genetische Veränderungen erwerben. Im Allgemeinen verleiht epigenetische Deregulation Krebszellen eine erhöhte Plastizität.