Zelltod und replikative Seneszenz bei Krebs

Für kontinuierliches Wachstum müssen Krebszellen die Barrieren überwinden, die durch terminale Differenzierung, replikative Seneszenz und Zelltod durch Apoptose gestellt werden. Dieses Kapitel behandelt insbesondere die Mechanismen der replikativen Seneszenz und Apoptose und die Veränderungen, die sie bei Krebs hemmen. In normalen Geweben wird die Proliferation von Vorläuferzellen durch terminale Differenzierung und Zellverlust ausgeglichen. Replikative Seneszenz tritt auf, nachdem Zellen eine große Anzahl von Replikationszyklen durchlaufen haben oder kurzfristiger als Reaktion auf unangemessene Proliferationssignale. Sie wird durch TP53, spezifische Zellzyklusinhibitoren und RB1 induziert. Krebszellen können der replikativen Seneszenz durch Inaktivierung von TP53 und RB1 und Aktivierung von Telomerase entkommen, oft aufgrund von Veränderungen im TERT-Gen. Ein alternativer (daher ALT) Mechanismus zur Stabilisierung von Telomeren nutzt einen DNA-Rekombinationsmechanismus. Krebserkrankungen, die aus Stammzellen entstehen, können ausreichend Telomerase-Expression beibehalten. Verschiedene Formen des Zelltods, wie Apoptose, können durch Stress, Schäden, unangemessene Proliferation oder zytotoxische Immunzellen ausgelöst werden. Apoptose kann über zwei Wege eingeleitet werden, die in eine gemeinsame Ausführungskaskade münden. Der intrinsische Weg löst die mitochondriale Permeabilitätstransition aus, die letztendlich zur Aktivierung von Exekutor-Caspasen führt. Der extrinsische Weg wird durch Todesrezeptoren eingeleitet, die durch Zytokin-Liganden oder zytotoxische Immunzellen aktiviert werden; er kann den intrinsischen Weg zur Unterstützung einbeziehen. Diverse BH3-Proteine stimulieren, hemmen oder leiten die Apoptose. Unzureichende Apoptose in Tumorzellen kann durch die Inaktivierung der Funktion von Todesrezeptoren, Herunterregulierung von proapoptotischen Faktoren oder Hochregulierung von antiapoptotischen Faktoren durch genetische oder epigenetische Veränderungen verursacht werden. Die Fähigkeit zur Apoptose wird zudem durch TP53-Inaktivierung oder Aktivierung der PI3K- und NFκB-Signalwege beeinträchtigt.