Tumorsuppressorgene

Tumorsuppressorgene sind die zweite wichtige Klasse von Krebsgenen. Im Gegensatz zu Onkogenen müssen Tumorsuppressorgene in ihrer Funktion beeinträchtigt sein, um die Tumorentwicklung zu fördern. Hereditäre Krebserkrankungen resultieren typischerweise aus Keimbahnmutationen in einem Allel eines Tumorsuppressorgens. Die Inaktivierung des zweiten Allels durch verschiedene Mechanismen initiiert dann die Krebsentwicklung. Beide Allele von Tumorsuppressorgenen werden auch bei sporadischen Krebserkrankungen inaktiviert. RB1 ist der Prototyp der klassischen Tumorsuppressoren, die sowohl bei erblichen als auch bei sporadischen Krebserkrankungen inaktiviert sind. RB1 ist ein zentraler Regulator des Zellzyklus, hat aber zusätzliche Funktionen. Nach ihrer Aktivierung oder Inaktivierung können mehrere andere Zellzyklusregulatoren als Onkogene oder Tumorsuppressoren wirken. Der Verlust der RB1-Funktion wirkt sich direkt auf die Zellproliferation und -differenzierung aus. Im Vergleich dazu fördert der Verlust des Tumorsuppressors TP53, die häufigste Veränderung über alle menschlichen Krebserkrankungen hinweg, die Tumorbildung hauptsächlich durch Beeinträchtigung der Fähigkeit der Zellen, angemessen auf genetische Schäden und verschiedene Formen von Stress zu reagieren. TP53 wird entsprechend von mehreren Faktoren aktiviert oder reguliert und wirkt wiederum auf mehrere Prozesse. Aktiviertes TP53 kann den Zellzyklusarrest – über RB1 – oder den Zelltod induzieren. TP53 und RB1 kooperieren, um Seneszenz in Reaktion auf Checkpoint-Aktivierung oder Hyperproliferation zu induzieren. Beide werden durch die Onkogene von DNA-Tumorviren wie den humanen Papillomaviren gehemmt. Andere häufige Tumorsuppressoren bei erblichen und sporadischen Krebserkrankungen wirken normalerweise als negative Regulatoren von Krebssignalwegen oder als Komponenten von DNA-Reparatursystemen wie homologer Rekombination und Fehlpaarungsreparatur.