DNA-Schädigung und DNA-Reparatur

Dieses Kapitel beschreibt detaillierter die verschiedenen Arten von DNA-Schäden, die Mutationen und chromosomale Veränderungen verursachen können, sowie die entsprechenden Reparatursysteme, die normalerweise den Großteil der Schäden entfernen. Unzureichende oder unangemessene Reparatur kann jedoch zu Mutationen führen. Physikalische und chemische Karzinogene schädigen die DNA, reagieren mit Basen oder verursachen Strangbrüche. Die DNA-Replikation ist ein besonders kritischer Prozess. Nukleotidfehleinbau und DNA-Polymerase-Slipping können Punktmutationen hervorrufen, während gestoppte Replikationsgabeln zu Doppelstrangbrüchen und Mutationen in exponierter Einzelstrang-DNA führen können. DNA-Reparatursysteme, die sich mit diesen verschiedenen Arten von Schäden befassen, umfassen die Basenexzisionsreparatur (BER), die Fehlpaarungsreparatur (MMR), die Nukleotidexzisionsreparatur (NER), die homologe Rekombinationsreparatur (HRR), die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) und die Interstrang-Crosslink-Reparatur (ICL). DNA-Schäden können zelluläre Checkpoints auslösen, die den Zellzyklus stoppen oder den apoptotischen Zelltod induzieren. Angeborene Fehler in DNA-Reparatursystemen liegen Syndromen zugrunde, die mit Entwicklungsdefekten, neurologischen Erkrankungen und erhöhten Krebsrisiken einhergehen, wie Xeroderma pigmentosum, Lynch-Syndrom, Fanconi-Anämie und Ataxia telangiectasia. Darüber hinaus modulieren Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen das Krebsrisiko in der Allgemeinbevölkerung. Die Inaktivierung von DNA-Reparatursystemen durch somatische Mutationen trägt ebenfalls zur Entwicklung einiger Krebsarten bei. Die Beteiligung spezifischer Prozesse, Karzinogene oder Defekte in der DNA-Reparatur an genomischen Veränderungen kann oft durch spezifische Mutations-Signaturen erkannt werden. Neben DNA-Reparatursystemen helfen eine Vielzahl von niedermolekularen Verbindungen und Enzymen, die genomische Integrität zu erhalten, indem sie DNA-Schäden durch genotoxische Verbindungen verhindern.