Nierenzellkarzinome

Dieses Kapitel stellt die molekularen Mechanismen in einigen der vielen verschiedenen Tumorarten heraus, die in der erwachsenen Niere entstehen. Nierenzellkarzinome (RCC) werden nach ihrer Histologie klassifiziert und entsprechend als klarzellig, papillär (pRCC) und chromophobes RCC bezeichnet. Der klarzellige Subtyp (ccRCC) ist am häufigsten. Verschiedene histologische Subtypen von RCC weisen jeweils typische chromosomale Veränderungen und Genmutationen auf. Mehrere erbliche Syndrome erhöhen das Risiko für Nierenkarzinome, insbesondere die von-Hippel-Lindau (VHL) Krankheit, die durch Mutationen im gleichnamigen klassischen Tumorsuppressorgen verursacht wird. Die VHL-Inaktivierung ist auch das entscheidende Ereignis in fast allen sporadischen ccRCC-Fällen; ein VHL Allel wird dabei regelmäßig durch den Verlust von Chromosom 3p deletiert. VHL reguliert die zelluläre Reaktion auf Hypoxie, indem es als E3-Ubiquitin-Ligase für HIFα-Transkriptionsfaktoren wirkt. Bei VHL-Verlust aktivieren HIF-Faktoren konstitutiv zelluläre Hypoxieantworten. Nach der VHL-Inaktivierung sind zusätzliche genetische und epigenetische Veränderungen für die ccRCC-Krebsentwicklung erforderlich, einschließlich der Inaktivierung von epigenetischen Regulatoren, die auf Chromosom 3p kodiert sind, und der Deregulation des PI3K/mTOR-Signalwegs. Im erblichen papillären Nierenkarzinom-Syndrom wird die MET-Rezeptor-Tyrosinkinase durch Keimbahnmutationen aktiviert, ist aber auch in vielen sporadischen Fällen von pRCC-Subtyp 1 überaktiv. Typ 2 papilläre RCC sind eine heterogene Gruppe von Krebsarten. Einige werden durch Mutationen verursacht, die Enzyme des Citratzyklus inaktivieren. Bei diesen Tumoren sind Stoffwechselstörungen die primäre Ursache für die Krebsentwicklung. Metastasierendes ccRCC kann mit zielgerichteten Medikamenten und Immuntherapie behandelt werden; für RCC mit MET-Überaktivität sind Tyrosinkinase-Inhibitoren eine Option.