Darmkrebs

Karzinome des Dick- und Enddarms (KolorektalKarzinome, CRC) gehören weltweit zu den am häufigsten auftretenden Krebsarten. Kolorektalkarzinome entwickeln sich über eine Reihe definierter Stadien zu systemischen Erkrankungen. Die Untersuchung von hereditären Krebssyndromen, die das Risiko für die Entwicklung von CRC erhöhen, insbesondere die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) und das hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC oder Lynch-Syndrom), hat wichtige Erkenntnisse über die Pathobiologie von CRC im Allgemeinen geliefert. FAP wird durch Mutationen verursacht, die den APC-Tumorsuppressor inaktivieren, während das Lynch-Syndrom durch Mutationen verursacht wird, welche die DNA-Fehlpaarungsreparatur inaktivieren. Die beiden hauptsächlichen molekularen Subtypen des sporadischen CRC, die CIN (chromosomale Instabilität) und MSI (Mikrosatelliteninstabilität) Subtypen, sind jeweils durch entsprechende Veränderungen gekennzeichnet. Das Kapitel konzentriert sich auf die Mechanismen der Pathogenese und die genomischen Veränderungen in diesen beiden Subtypen, die sich auch in der Verteilung entlang des Darms und in der Reaktion auf Therapien unterscheiden. Beide Subtypen weisen Veränderungen auf, die den WNT/β-Catenin-Signalweg aktivieren und die TGFβ-Signalgebung umleiten, zusätzlich zur Aktivierung des MAPK-Signalwegs und der Inaktivierung von TP53, aber die dafür verantwortlichen Mechanismen unterscheiden sich im Detail. Eine Überaktivität der WNT/β-Catenin-Signalgebung ist grundlegend für die Entwicklung von CRC, da dieser Signalweg intestinale Stammzellen erhält. Während der CRC-Progression wechselt die TGFβ-Signalgebung häufig von der Hemmung der Zellproliferation zur Förderung von Migration, Invasion und Entzündung. Viele MSI-Tumoren weisen zusätzlich einen CpG-Insel-methylierten Phänotyp (CIMP) und speziell eine Hypermethylierung von MLH1 auf, das ein DNA-Fehlpaarungsreparaturprotein kodiert. CRC entwickelt sich häufiger im Kontext von chronischen Darmentzündungen. Entzündungshemmende Medikamente können daher das CRC-Risiko verringern.