Leukämien und Lymphome

Leukämien und Lymphome entstehen aus Zellen der hämatopoetischen Linie (daher hämatologische Krebserkrankungen). Hämatologische Krebserkrankungen können histologisch anhand ihrer Ähnlichkeit zu erythroiden, myeloiden oder lymphoiden Zellen in spezifischen Differenzierungsstadien durch Morphologie, Proteinmarker oder Genexpression klassifiziert werden. Chromosomale Zugewinne und Verluste sowie Punktmutationen können in diesen Krebserkrankungen Onkogene aktivieren oder Tumorsuppressorgene inaktivieren. Beispielsweise wirken die Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3 als Onkogen und der Transkriptionsfaktor CEBPα als Tumorsuppressor in verschiedenen akuten myeloischen Leukämie (AML) Subtypen. Drei Beispiele in diesem Kapitel veranschaulichen, wie spezifische chromosomale Translokationen hämatologische Krebserkrankungen hervorrufen. Diagnostische chromosomale Translokationen im Burkitt-Lymphom bringen das Proto-Onkogen MYC unter den Einfluss von Immunglobulin-Gen-Enhancern. Ergänzende genetische Veränderungen wirken der Apoptose entgegen. Das Epstein-Barr-Virus (EBV) wird als Kofaktor bei dieser Krankheit diskutiert. Chronische myeloische Leukämie (CML) entsteht aus hämatopoetischen Stammzellen. Ihre pathognomonische genomische Veränderung erzeugt das „Philadelphia-Chromosom“ mit dem Fusionsgen BCR-ABL. Das Fusionsprotein fördert die Proliferation von myeloiden Zellen, blockiert die Apoptose und hemmt die Differenzierung. Zusätzliche genetische Veränderungen führen zur tödlichen Blastenkrise. CML kann erfolgreich mit ABL-Kinase-Inhibitoren behandelt werden. Die meisten Fälle von akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) werden durch eine Translokation verursacht, die ein Fusionsprotein aus dem nukleären Koordinatorprotein PML und dem nukleären Rezeptor Retinsäure-Rezeptor α (RARα) erzeugt. Das Fusionsprotein blockiert die myeloide Differenzierung im Promyelozytenstadium. Pharmakologische Dosen von Retinsäure oder Arsentrioxid induzieren den Abbau des Fusionsproteins und folglich die Differenzierung und Apoptose der Tumorzellen; dies ist ein Beispiel für „Differenzierungstherapie“.